L'utilisation d'antimicrobiens en médecine vétérinaire a fait l'objet d'une grande attention ces dernières années. L'utilisation responsable des antibiotiques est essentielle pour assurer une efficacité optimale des médicaments, limiter les résistances et garantir la sécurité alimentaire. En 2014, Dopharma a publié plusieurs articles contenant des informations pratiques sur les antibiotiques dans sa lettre d'information. Ces articles ont été regroupés en un seul document, qui vous sera également utile en tant que télécharger (pdf, en anglais) est disponible, mais vous pouvez également lire le texte ci-dessous.

L'utilisation responsable des antibiotiques ne consiste pas seulement à réduire l'utilisation des antibiotiques, mais aussi à choisir le bon médicament dans une situation donnée. L'antibiogramme et les listes de médicaments pour les différentes espèces animales sont des outils importants qui peuvent être utilisés pour ce choix. À l'intérieur d'un choix donné dans les listes (1er, 2e, 3e choix), en fonction de la sensibilité, il est souvent encore possible de choisir entre différentes substances actives. La connaissance de la pharmacodynamie et de la pharmacocinétique est nécessaire pour faire un choix éclairé. Même lorsque, dans le cadre des Bonnes Pratiques Vétérinaires (BPV), un médicament doit être utilisé hors AMM, ces connaissances sont essentielles pour la justification.

Introduction

Pharmacodynamie et pharmacocinétique

La pharmacodynamie décrit comment un médicament vétérinaire produit un effet dans l'organisme. Dans le cadre de la tableau récapitulatif Les antibiotiques sont classés en fonction de leur mécanisme d'action. Les colonnes présentent les propriétés les plus importantes. Outre ces propriétés, le spectre est également important, mais il n'est pas abordé ici. La pharmacocinétique décrit comment le corps interagit avec un médicament vétérinaire. En cinétique, nous connaissons quatre parties principales : l'absorption, la distribution, la métabolisation et l'élimination (AMDE).

Les principaux paramètres sont les suivants C_max(concentration maximale), T_max (temps auquel la concentration maximale est atteinte), C_L (dégagement), T_1/2EL (demi-vie d'élimination) et V_d (volume de distribution). Ces paramètres dépendent des propriétés du médicament vétérinaire, mais aussi de la formulation, de la voie d'administration et de la prescription posologique.

Bactéricide ou bactériostatique

La différence entre les antibiotiques bactéricides et bactériostatiques est bien connue : les antibiotiques bactéricides tuent les bactéries, tandis que les antibiotiques bactériostatiques inhibent leur croissance. In vitro la distinction est difficile à démontrer ; tous les antibiotiques bactéricides ne tuent pas toutes les bactéries dans le temps spécifié, tandis que certains antibiotiques bactériostatiques, à des doses suffisamment élevées, s'avèrent également capables de tuer certaines bactéries. En pratique, on considère souvent que les antibiotiques bactéricides sont nécessaires dans les infections aiguës ou lorsque le système immunitaire ne fonctionne pas de manière optimale. Dans certaines situations, cependant, les antibiotiques bactériostatiques peuvent être préférables. La mort rapide des bactéries contenant des endotoxines par les antibiotiques bactéricides, par exemple, peut aggraver les symptômes de la maladie.

Lipophilie et constante de dissociation

Pour être efficace, l'antibiotique doit naturellement atteindre les bactéries dans différents tissus et il est souvent nécessaire que le médicament puisse traverser les membranes cellulaires. Outre le transport actif et la diffusion à travers les pores, la diffusion passive des médicaments est particulièrement importante pour le passage à travers les membranes. Pour cette diffusion passive, la lipophilie et la constante de dissociation du médicament sont particulièrement importantes. Le tableau indique la lipophilie pour chaque groupe d'antibiotiques. Une substance hautement lipophile peut traverser la structure phospholipidique des membranes cellulaires plus facilement qu'une substance faiblement lipophile. Par conséquent, les composés hautement lipophiles atteignent souvent des concentrations efficaces dans la synovie, l'œil et le liquide céphalo-rachidien. La diffusion de substances modérément lipophiles dans ces tissus dépend de la liaison aux protéines plasmatiques et donc du volume de distribution. Ceci est également indiqué dans le tableau.

La constante de dissociation (pKa) d'un médicament indique dans quelle mesure il se trouve à l'état ionisé ou non ionisé. Le passage à travers une membrane cellulaire par diffusion passive n'est possible que si la substance est à l'état non ionisé. En cas de différence de pH entre deux tissus (par exemple, le sang et le tissu pulmonaire), un antibiotique s'accumulera dans l'un de ces tissus en fonction de son pKa. Les bases faibles s'accumuleront dans le tissu dont le pH est le plus bas et les acides faibles s'accumuleront dans le tissu dont le pH est le plus élevé. Ce phénomène est appelé piégeage ionique. Dans l'organisme, il s'agit principalement de la différence de pH entre le plasma et les tissus et de la différence entre le pH intracellulaire et extracellulaire. Les poumons, la prostate, le lait et l'urine des carnivores sont des exemples de tissus dont le pH est inférieur au pH plasmatique. L'urine des herbivores a un pH supérieur au pH du plasma. En guise d'illustration : Pour obtenir des concentrations tissulaires élevées dans les poumons, il est préférable de choisir un antibiotique lipophile ayant un pKa élevé.

Effet dépendant de la concentration ou du temps

Pour les antibiotiques dépendant de la concentration, l'augmentation de la concentration entraîne une inhibition ou une destruction plus rapide et plus efficace des bactéries.

Le paramètre le plus important pour ces antibiotiques est la valeur C_max> CMI. Il s'agit de la différence entre la concentration plasmatique maximale (C_max) et la concentration minimale inhibitrice (CMI). Pour obtenir les meilleurs résultats, la C_max être dix fois plus élevée que la CMI. Une façon d'obtenir la concentration la plus élevée possible n'est pas de mettre les antibiotiques à disposition toute la journée, mais, par exemple, de les administrer par impulsions. La durée pendant laquelle la concentration de l'antibiotique reste élevée est moins importante dans ce cas, car ces antibiotiques ont généralement un effet post-antibiotique (PAE) de longue durée.

Pour le deuxième groupe d'antibiotiques, l'effet dépend de la période pendant laquelle les bactéries sont exposées à l'antibiotique. Le paramètre le plus important est la période pendant laquelle la concentration est supérieure à la CMI (T>CMI). Pour un effet optimal, la période pendant laquelle la concentration est supérieure à la CMI doit être au moins aussi longue que la moitié de l'intervalle de dosage. Par exemple, si les études cinétiques montrent que la concentration d'un antibiotique particulier reste supérieure à la CMI pendant une période de 6 heures, il convient d'utiliser un intervalle de dosage allant jusqu'à 12 heures. En général, on peut supposer que ces antibiotiques doivent être administrés aussi souvent que possible au cours de la journée, de sorte qu'un traitement continu est préférable.

Enfin, certains antibiotiques possèdent les deux propriétés. Pour ces antibiotiques, il faut donc atteindre une concentration élevée, mais aussi la maintenir. Pour ce faire, l'AUC (aire sous la courbe) est prise en compte. La norme est que l'AUC/MIC soit supérieure à 125.

Pénicillines

Pharmacodynamie

Le mécanisme d'action bactéricide des pénicillines repose sur l'inhibition de la synthèse de la paroi cellulaire. Le peptidoglycane qui forme la paroi cellulaire est composé de plusieurs chaînes peptidiques et de sucres, qui sont reliés entre eux par des protéines liant la pénicilline (PBP), telles que la transpeptidase, entre autres. Les pénicillines se lient de manière irréversible à ces PBP, empêchant ainsi la formation du peptidoglycane. Cet effet ne s'applique qu'aux bactéries en division, car ce n'est qu'à ce moment-là que la paroi cellulaire s'ouvre et que le peptidoglycane est nécessaire pour la fermer.

Au sein des pénicillines, on distingue clairement les pénicillines efficaces contre les bactéries gram-positives et celles à large spectre. Cela s'explique en partie par la structure des bactéries. Chez les bactéries à Gram positif, la paroi cellulaire en peptidoglycane est située à l'extérieur de la cellule, de sorte que les PBP sont toujours accessibles. Chez les bactéries gram négatives, la paroi cellulaire en peptidoglycane est encore entourée d'une couche de lipides, ce qui rend les PBP plus difficiles à atteindre. Ce phénomène est illustré dans la figure ci-dessous. Les pénicillines à spectre étroit sont incapables de passer la couche lipidique des bactéries gram négatives, alors que les pénicillines à large spectre y parviennent généralement. D'autres facteurs peuvent influer sur la sensibilité aux pénicillines : la structure des PBP, la quantité de peptidoglycane (les bactéries à Gram positif ont beaucoup plus de peptidoglycane) et la résistance due à la formation de différentes enzymes β-lactamases.

Comme les pénicillines interfèrent avec la synthèse de la paroi cellulaire, elles ne sont pas efficaces contre les bactéries qui n'ont pas de paroi cellulaire et donc pas de PPA, comme Mycoplasma spp. Les animaux n'ont pas non plus de PPA, ce qui explique la grande marge de sécurité des pénicillines.

Lipophilie et constante de dissociation

Les pénicillines ont une faible lipophilie et un faible volume de distribution. Par conséquent, la biodisponibilité des pénicillines n'est généralement pas très bonne. La pénicilline V (phénoxyméthylpénicilline) constitue une exception. Cette pénicilline acido-résistante présente une meilleure biodisponibilité orale que les autres pénicillines. Le faible pKa des pénicillines est responsable du faible volume de distribution ; dans le plasma, la plupart de ces antibiotiques se présentent sous forme ionisée et les membranes sont donc difficiles à franchir. C'est pourquoi la concentration dans le pis, par exemple, ne représente qu'un cinquième de la concentration plasmatique. Toutefois, le passage à travers les membranes biologiques s'améliore en présence d'une inflammation. En effet, le pH des tissus enflammés diminue, de sorte qu'une plus grande proportion de pénicillines se trouve sous forme ionisée. Par conséquent, pendant l'inflammation, les pénicillines atteignent encore des niveaux actifs dans les tissus qu'elles pénètrent normalement difficilement.

Effet dépendant de la concentration ou du temps

Les pénicillines sont des antibiotiques qui agissent en fonction du temps. Cela signifie qu'elles sont particulièrement efficaces si les bactéries sont exposées à l'antibiotique pendant une période suffisamment longue. Le dosage continu est donc préférable au dosage pulsé. Les préparations injectables sont souvent administrées plusieurs fois par jour ou contiennent des pénicillines liées à la procaïne, ce qui permet une absorption lente à partir du site d'injection.

En outre, pour les β-lactamines, il existe un phénomène connu sous le nom d'"effet Eagle". Une concentration élevée semble être moins efficace pour certaines bactéries (en particulier les entérocoques) que la concentration habituelle. Ce phénomène est dû à une inhibition de la croissance, qui est importante pour l'efficacité. Cela souligne l'importance d'un schéma posologique approprié avec des niveaux soutenus au-dessus de la CMI, mais sans pics de concentration élevés.

Combinaison d'antibiotiques

Comme décrit précédemment, les pénicillines ne sont efficaces que lorsqu'elles sont utilisées contre des bactéries en division. Cela signifie que ces antibiotiques ne peuvent pas être combinés avec des antibiotiques bactériostatiques tels que la plupart des inhibiteurs de la synthèse des protéines. Les aminoglycosides font exception à cette règle ; ces antibiotiques sont bactéricides et la combinaison des β-lactamines avec les aminoglycosides fonctionne en synergie, car les pénicillines provoquent une augmentation de la perméabilité de la paroi cellulaire dont les aminoglycosides tirent profit.

Résistance

La résistance aux pénicillines est généralement basée sur les β-lactamases. Ces enzymes coupent le cycle β-lactame des pénicillines, les rendant incapables de se lier aux PBP et donc inefficaces. Ce mécanisme de résistance est notamment transmis par les plasmides. La transmission via les plasmides est particulièrement efficace chez les bactéries à Gram négatif, ce qui entraîne une plus grande diversité de β-lactamases chez ces bactéries que chez les bactéries à Gram positif. Cela signifie que le degré d'induction de la résistance aux pénicillines à spectre étroit, qui ne sont efficaces que contre les bactéries à Gram positif, est très faible. En revanche, les pénicillines à large spectre peuvent induire une résistance assez rapidement chez les bactéries à Gram négatif. GD Monitoring (2012) montre également que la résistance à ce groupe d'antibiotiques est particulièrement répandue chez les bactéries gram négatives. S.aureus est l'une des rares bactéries à Gram positif pour lesquelles la résistance aux pénicillines est un problème. Certaines pénicillines ne sont pas sensibles aux β-lactamases. La cloxacilline est un exemple de pénicilline non sensible aux β-lactamases utilisée dans les applications vétérinaires. En outre, les pénicillines peuvent être associées à des inhibiteurs de β-lactamases tels que l'acide clavulanique pour supprimer cette forme de résistance.

D'autres mécanismes de résistance qui peuvent être importants pour les pénicillines comprennent la modification des PBP et une réduction de la concentration intracellulaire de l'antibiotique en raison d'une pompe d'efflux ou d'une perméabilité réduite. La diminution de la production de porines normalement utilisées pour franchir la membrane cellulaire externe n'est importante que pour les bactéries gram négatives telles que le E.coli. Ce mécanisme est souvent lié au mécanisme de résistance qui provoque un efflux plus important de β-lactamines à travers la membrane externe, ce qui n'a de sens que pour les bactéries gram négatives.

Les groupes spécifiques de bactéries présentant une résistance aux pénicillines sont le SARM, les BLSE et les germes producteurs d'AmpC. Le Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline (SARM) est insensible à la quasi-totalité des β-lactamines. Cette résistance est due à une mutation chromosomique sur le gène mecA. Ce gène code pour une PBP dont la structure est anormale, ce qui la rend pratiquement insensible aux β-lactamines. Les bactéries productrices de β-lactamases étendues (BLSE) sont insensibles aux pénicillines, aux céphalosporines et aux monobactames car elles dégradent ces β-lactamines. Cependant, ces bactéries sont sensibles aux carbapénèmes et aux inhibiteurs de la β-lactamase. Les bactéries productrices d'AmpC constituent un sous-groupe des bactéries productrices de BLSE. Les bactéries qui produisent cette enzyme sont également insensibles aux inhibiteurs de la β-lactamase, contrairement au groupe précédent. Les carbapénèmes sont alors la seule option de traitement. Il n'existe pas d'antibiotique homologué par les vétérinaires dans ce groupe.

Céphalosporines, polymyxines et fluoroquinolones

Pharmacodynamie

Les céphalosporines et les polymyxines agissent sur la paroi cellulaire des bactéries et ont toutes deux une activité bactéricide. Les céphalosporines, comme les pénicillines, sont des antibiotiques β-lactamiques qui inhibent la synthèse de la paroi cellulaire en se liant aux protéines de liaison à la pénicilline (PBP). Cela empêche les molécules de peptidoglycane qui constituent la paroi cellulaire de se lier entre elles. Le paragraphe sur les pénicillines explique plus en détail ce mécanisme d'action. Les céphalosporines de première et deuxième génération (céphalexine, céphalonium, céphapirine) ont un spectre étroit et ne sont efficaces que contre les bactéries à Gram positif. Les céphalosporines plus récentes (3^er génération : cefaperazone, ceftiofur ; 4e génération : cefquinome) sont également de plus en plus efficaces contre les bactéries gram négatives.

Les polymyxines perturbent la rigidité de la paroi cellulaire des bactéries gram négatives en se liant aux lipopolysaccharides (LPS) présents dans la paroi cellulaire des bactéries gram négatives. Cela entraîne une réduction de l'intégrité de la paroi cellulaire et, à terme, la mort de la bactérie. Le LPS est également une endotoxine et la liaison des polymyxines la neutralise également.

Le calcium et le magnésium se lient également au LPS et la présence de ces ions dans le tractus gastro-intestinal entraîne, par compétition, une réduction de l'efficacité des polymyxines. Les fluoroquinolones inhibent la synthèse bactérienne de l'ADN en empêchant la transcription et la traduction de l'ADN. Pour ce faire, elles inhibent les enzymes essentielles que sont l'ADN gyrase et la topoisomérase. Ces enzymes permettent d'enrouler l'ADN produit par la bactérie qui se multiplie. Pour ce faire, l'ADN est lié à l'une de ces enzymes, coupé, tordu et refermé. Ce processus est illustré à la figure 1. Les fluoroquinolones inhibent ces enzymes en formant un complexe avec le brin d'ADN et l'enzyme. Outre l'inhibition de la synthèse et de la réparation de l'ADN, ce complexe entraîne également la libération de brins d'ADN cassés. Cela crée à son tour un stress oxydatif pour les bactéries. La combinaison de ces facteurs confère aux fluoroquinolones un mode d'action bactéricide.

Le spectre des fluoroquinolones diffère d'un ingrédient actif à l'autre en raison d'une différence d'affinité pour les enzymes bactériennes. Par exemple, la fluméquine n'est active que contre les entérobactéries telles que E.coli et Salmonella spp. En ajoutant une molécule de fluorure, les fluoroquinolones telles que l'enrofloxacine peuvent également se lier aux enzymes des bactéries gram positives et des anaérobies. Cela élargit le spectre et permet également de traiter les infections causées par Bordertella bronchiseptica, Manheima haemolytica, Pasteurella spp, Chlamydophila spp et Actinobacillus pleuropneumoniae, entre autres.

Lipophilie et constante de dissociation

Les céphalosporines et les polymyxines ont une faible lipophilie et un faible volume de distribution. Il en résulte une faible absorption par le tractus gastro-intestinal. Après administration parentérale, les céphalosporines et les polymyxines ont une bonne biodisponibilité et sont rapidement absorbées au point d'injection. Cependant, le passage membranaire reste limité. Ceci explique pourquoi, outre l'administration parentérale, la colistine est particulièrement utilisée comme traitement des troubles gastro-intestinaux. La polymyxine B, quant à elle, est principalement utilisée pour le traitement topique des infections. Les céphalosporines sont administrées par voie parentérale ou intramammaire.

Les céphalosporines ont un pKa faible et peuvent donc s'accumuler dans les tissus dont le pH est supérieur au pH plasmatique. Les polymyxines, en revanche, ont un pKa élevé et s'accumulent donc dans les tissus dont le pH est inférieur au pH plasmatique.

La fluméquine et les molécules similaires ont une biodisponibilité relativement bonne. Cependant, les fluoroquinolones de nouvelle génération, y compris l'enrofloxacine, ont une très bonne disponibilité orale. De plus, en raison de leur forte lipophilie, de leur grand volume de distribution et de leur faible liaison aux protéines plasmatiques, ces nouvelles fluoroquinolones atteignent des concentrations tissulaires élevées dans le cerveau, les intestins, le foie et les voies urinaires, entre autres. Les fluoroquinolones s'accumulent dans les cellules phagocytaires, au sein desquelles elles sont également efficaces contre les bactéries intracellulaires.

Les aliments retardent l'absorption des fluoroquinolones dans le tractus gastro-intestinal en se complexant avec les ions. Cependant, l'aire sous la courbe (AUC) et donc la biodisponibilité ne changent pas de manière significative. À des concentrations élevées de magnésium ou d'aluminium dans les aliments, la biodisponibilité des fluoroquinolones diminue considérablement.

Les fluoroquinolones sont amphotères. Cela signifie qu'elles ont deux pKa : un pKa faible et un pKa élevé. Par conséquent, elles se répartissent bien dans les tissus dont le pH est plus élevé que le pH plasmatique et dans les tissus dont le pH est plus bas.

Effet dépendant de la concentration ou du temps

Les céphalosporines ont un effet dépendant du temps. Les bactéries doivent donc être mises en contact avec l'antibiotique pendant une période suffisamment longue. Pour un effet optimal, l'intervalle entre les doses est déterminé de manière à ne pas dépasser le double de la période pendant laquelle la concentration tissulaire dépasse la CMI. Cette période doit être déterminée pour chaque espèce animale sur la base d'études pharmacocinétiques.

Les polymyxines et les fluoroquinolones ont un effet dépendant de la concentration. Avec ces antibiotiques, le temps d'exposition est moins important que l'obtention d'une concentration élevée au site de l'infection. De préférence, une concentration maximale dix fois supérieure à la CMI est atteinte.

Combinaison d'antibiotiques

Comme les céphalosporines n'agissent que sur la division des bactéries, elles ne peuvent pas, comme les pénicillines, être associées à des antibiotiques bactériostatiques. L'exception à cette règle est la combinaison avec les aminoglycosides, qui a des effets synergiques. Ceci a déjà été expliqué dans le paragraphe sur les pénicillines.

Les polymyxines peuvent être associées aux sulfamides et au triméthoprime pour obtenir un effet synergique contre plusieurs entérobactéries, y compris P. aeruginosa. Dans la pratique, les polymyxines sont souvent associées à l'amoxicilline. Cette combinaison a un effet synergique dans le traitement des infections causées par une combinaison de bactéries. Cette combinaison est également utilisée pour ralentir le développement de la résistance à ces antibiotiques. Les humains utilisent également cette combinaison pour traiter les bactéries multirésistantes, notamment P.aeruginosa, E.coli et Enterobacter.

Les fluoroquinolones ont un effet synergique lorsqu'elles sont associées à des β-lactamines ou à des aminosides.

Résistance

Les principaux mécanismes sur lesquels repose la résistance aux céphalosporines sont la modification des PBP, la réduction de la perméabilité de la paroi cellulaire, l'augmentation de l'efflux et l'inactivation enzymatique par les β-lactamases. Comme pour les pénicillines, ce dernier mécanisme est le plus important. Pour plus d'informations sur la résistance aux β-lactamines, voir le paragraphe sur les pénicillines. Il convient toutefois de noter que les nouvelles générations de céphalosporines sont moins sensibles aux β-lactamases que les pénicillines et les céphalosporines de première génération. Cette différence de sensibilité s'explique par un changement de structure qui fait que l'anneau β-lactame est situé à un endroit différent de la molécule. Aux Pays-Bas, la résistance aux céphalosporines est surtout observée chez les agents pathogènes de la mammite à Gram positif (S.aureusstaphylocoques à coagulase négative) dans les bovins ou les B.bronchiseptica au cochon.

La résistance aux polymyxines est rare. Si une résistance se produit, elle est basée sur une réduction du nombre de molécules de LPS dans la membrane ou sur une modification des molécules de LPS présentes, leur conférant une charge différente. Un changement de charge réduit l'attraction des polymyxines. Les molécules de LPS deviennent également plus denses, ce qui rend plus difficile la liaison avec les polymyxines. Des recherches récentes ont montré qu'une résistance à médiation plasmidique peut être trouvée dans des souches de polymyxine isolées chez l'animal. E.coli souches. La résistance croisée est totale pour ce groupe d'antibiotiques ; les bactéries résistantes à une polymyxine sont également résistantes aux autres polymyxines. Aux Pays-Bas, la résistance à la colistine se manifeste chez les Salmonella spp du bétail.

Les fluoroquinolones inhibent l'action de l'ADN gyrase et de la topoisomérase. L'une des fonctions de ces enzymes est de contrôler les brins d'ADN en vue de l'apparition de mutations. L'inhibition de ces enzymes augmente donc le nombre de mutations dans l'ADN bactérien. Naturellement, cela augmente également la probabilité d'apparition de mutations codant pour des mécanismes de résistance.

La résistance aux fluoroquinolones résulte d'une modification du site de liaison des enzymes, d'une réduction de la perméabilité, d'un pompage d'efflux et/ou d'un blindage du site de liaison. La réduction de la perméabilité est due à une diminution du nombre de pores OMP (protéines de la membrane externe) dans la membrane externe des bactéries gram négatives. Cette forme de résistance entraîne généralement une résistance à d'autres antibiotiques qui utilisent également ces pores, tels que les tétracyclines et les β-lactamines.

Si les bactéries développent une résistance à l'une des fluoroquinolones, elles sont généralement moins sensibles aux autres fluoroquinolones. Ceci est particulièrement vrai pour les molécules les plus anciennes et pour les bactéries qui ont développé des mécanismes de résistance multiples. Aux Pays-Bas, des bactéries résistantes aux fluoroquinolones sont régulièrement isolées. La résistance à l'enrofloxacine est connue, par exemple, dans les cas suivants E.coli (bovins) et Enterococcen spp (volailles). La résistance à la fluméquine est présente à la fois chez les bovins (E.coliSalmonella spp, M.haemolytica et Pasteurella spp.), les poulets (E.coli) que les porcs (B.bronchiseptica).

Diaminopyrimidines et sulfamides

Pharmacodynamie

Les diaminopyrimidines et les sulfamides inhibent la synthèse de l'ADN bactérien en inhibant la synthèse du folate. Les sulfamides interfèrent avec la première étape de la synthèse du folate, l'étape au cours de laquelle l'acide para-aminobenzoïque (PABA) est ajouté au dihydropteoate diphosphate. Les sulfamides sont des analogues structurels du PABA et entrent en compétition avec l'enzyme dihydroptéroate synthétase.

Les diaminopyrimidines interviennent plus tard dans le processus et provoquent une inhibition compétitive de l'enzyme dihydrofolate réductase, empêchant le dihydrofolate d'être converti en tétrahydrofolate, la forme active de l'acide folique.

Les sulfamides sont bactériostatiques, les diaminopyrimidines sont bactéricides en fonction de la dose. La combinaison de ces antibiotiques est bactéricide. Comme expliqué ci-dessus, l'action des sulfamides repose sur une liaison compétitive avec le PABA. Dans un environnement où la concentration de PABA est élevée, les sulfamides ne remportent pas cette compétition et leur efficacité est donc réduite. Des concentrations élevées de PABA sont observées dans les inflammations avec beaucoup de pus, de nécrose et/ou de débris. Cela explique pourquoi les sulfamides peuvent parfois manquer d'efficacité in vivo malgré une bonne sensibilité in vitro.

Les diaminopyrimidines et les sulfamides ont un large spectre d'action. Cela s'explique aisément par le fait que l'acide folique est essentiel à la production d'ADN et d'ARN chez la quasi-totalité des bactéries. Seules quelques entérobactéries sont capables d'absorber l'acide folique présent dans leur environnement, ce qui les rend moins sensibles aux sulfamides.

La synthèse des folates est également importante chez les mammifères, en particulier pendant la gestation. Bien que la dihydrofolate réductase bactérienne soit beaucoup plus sensible au triméthoprime que la même enzyme chez les mammifères, ces antibiotiques doivent être utilisés avec prudence chez les animaux en gestation.

Lipophilie et constante de dissociation

Les sulfamides et les diaminopyrimidines ont une lipophilie modérée. La liaison des sulfamides aux protéines plasmatiques est généralement élevée, mais elle varie énormément d'un sulfamide à l'autre et d'une espèce animale à l'autre. Les diaminopyrimidines ont une liaison modérée aux protéines plasmatiques. Le volume de distribution des sulfamides est faible, mais ils se répartissent généralement bien dans les tissus, y compris dans les liquides synovial et cérébro-spinal. Les diaminopyrimidines ont un volume de distribution plus important et, contrairement aux sulfamides, elles sont également présentes au niveau intracellulaire.

Le pKa des deux substances diffère également : les sulfamides ont un pKa inférieur à celui des diaminopyrimidines. Les sulfamides s'accumulent donc dans les tissus dont le pH est inférieur au pH plasmatique, tandis que les diaminopyrimidines s'accumulent dans les tissus dont le pH est relativement élevé.

L'élimination des sulfamides et des diaminopyrimidines se fait en partie par biotransformation dans le foie, suivie d'une excrétion par les reins, la bile, le lait et les fèces. En outre, certains de ces antibiotiques sont excrétés sous forme inchangée par les reins. Les différences de pH de l'urine entraînent des taux d'élimination variables ; à un pH alcalin, une plus grande proportion de sulfonamides sera excrétée sous forme inchangée, tandis qu'à un pH acide, une plus grande proportion de diaminopyrimidines sera excrétée sous forme inchangée. Pour les sulfamides et les diaminopyrimidines, le taux de biotransformation explique les variations de la demi-vie chez les différentes espèces animales.

En raison de la nature alcaline des sulfamides, l'injection de ces antibiotiques peut être irritante. Les sulfamides et le TMP/S doivent donc être administrés lentement.

Rapport et demi-vies

Lors de l'utilisation de produits combinés contenant du triméthoprime et un sulfamide, un rapport de 1 : 20 est recherché in vivo, car le triméthoprime est environ 20 fois plus puissant que les sulfamides. Chez l'homme, il a été démontré que ce rapport est mieux atteint en administrant un médicament contenant du triméthoprime et des sulfamides dans un rapport de 1 : 5.

Tableau 1. Demi-vies d'élimination du triméthoprime et de divers sulfamides chez les bovins, les veaux, les porcs et les chevaux après administration intraveineuse (heures).

	Bovins	veau	Porcin	Chevaux
Triméthoprime	1,0 - 2,0	1,9 - 2,1	2,7 - 2,9 2*	2,0 - 3,0*
Sulfadiazone	2,5	4,4 1	2,8	4,6
Sulfaméthoxazole	2,3	12,8 *	12.9 et 12.4 2	3,5
Sulfachlorpyridazine	1,2	13,1*	3,0 4	3,8
Sulfadoxine	10,8 - 13,0	12,9	8.2 et 8.4 3	14,2

¹ La demi-vie d'élimination chez les veaux diminue de 5,7 à 3,6 entre l'âge de 1 et 42 jours.
² Demi-vies d'élimination chez les animaux sains et les animaux atteints de pneumonie, respectivement.
³ Demi-vies d'élimination lors de l'administration de sulfadoxine et de sulfadoxine avec triméthoprime, respectivement.
⁴ Demi-vies d'élimination déterminées après administration orale de sulfachloropyridazine chez le porc.
* La méthode d'administration n'est pas décrite dans l'étude.

Comme la demi-vie d'élimination des sulfamides varie selon la substance active et selon les espèces animales, la demi-vie du sulfamide utilisé ne correspond pas toujours à la demi-vie du triméthoprime (voir tableau 1). Par conséquent, le rapport entre le triméthoprime et le sulfamide n'est que de 1:20 pendant une courte période.

Malgré la différence de demi-vie, une bonne efficacité est généralement observée après l'administration de produits combinés contenant du triméthoprime et des sulfamides. Plusieurs facteurs peuvent jouer un rôle à cet égard. Tout d'abord, le grand volume de distribution du triméthoprime garantit que les concentrations dans les tissus sont plus élevées que les concentrations plasmatiques et qu'elles sont maintenues plus longtemps. En outre, il a été démontré in vitro que la synergie se produit dans une fourchette plus large que 1 : 20 (à savoir 1 : 1 à 1 : 1000). Enfin, la pharmacocinétique peut être différente chez un animal malade ou au site d'une inflammation que chez un animal sain.

Effet dépendant de la concentration ou du temps

Tant les sulfamides que les diaminopyrimidines ont une action dépendante du temps. Cela signifie qu'il est important que la concentration de ces antibiotiques soit au moins égale à la CMI (concentration minimale inhibitrice) de la bactérie à traiter, et ce le plus longtemps possible.

Combinaison d'antibiotiques

Les diaminopyrimidines et les sulfamides sont souvent associés pour obtenir un effet bactéricide. En outre, la combinaison TMP/S peut également être associée à d'autres antibiotiques dans certaines situations afin d'élargir le spectre d'action aux bactéries aérobies et anaérobies, y compris dans les situations où du pus ou des débris peuvent être présents. Ceci peut être réalisé en associant une pénicilline, entre autres.

Il n'est pas recommandé de combiner le TMP/S avec d'autres médicaments vétérinaires dans l'eau de boisson. L'association de triméthoprime et de sulfamides est difficile à dissoudre parce que le triméthoprime se dissout dans un environnement acide, tandis que les sulfamides se dissolvent dans un environnement alcalin. Des excipients permettent d'augmenter la solubilité, mais cet effet peut être neutralisé par d'autres médicaments vétérinaires ou des excipients ajoutés à d'autres médicaments vétérinaires.

En outre, il est préférable de ne pas associer les sulfamides à la procaïne (ou pénicilline procaïne), car il s'agit d'un analogue du PABA qui entre en compétition avec les sulfamides.

Résistance

La résistance aux sulfamides est régulièrement démontrée chez les bactéries isolées du bétail, des porcs et de la volaille, en particulier chez E. coli et certaines espèces de Salmonella. La résistance aux sulfamides peut être chromosomique ou plasmidique et peut être causée par trois mécanismes :

• Mutation de l'enzyme dihydroptéroate synthétase empêchant la fixation des sulfamides ;
• Réduction de la concentration intracellulaire due à une diminution de la perméabilité aux sulfamides ;
• Production de PABA qui entraînera une perte de la liaison compétitive par les sulfamides.

Les bactéries résistantes à un sulfamide sont également résistantes à d'autres sulfamides (résistance croisée complète). On parle de multirésistance lorsque les bactéries sont également résistantes à d'autres antibiotiques tels que le triméthoprime ou la streptomycine. C'est notamment le cas des résistances associées à des plasmides.

La résistance aux diaminopyrimidines est souvent basée sur l'altération de l'enzyme dihydrofolate réductase qui empêche les antibiotiques de se lier à elle, mais on observe également une réduction de la perméabilité. Cette résistance peut également être d'origine chromosomique ou plasmidique.

Tétracyclines et aminoglycosides

Pharmacodynamie

Les tétracyclines et les aminoglycosides se lient de manière réversible à la sous-unité 30S du ribosome. La sous-unité 30S du ribosome est la petite sous-unité responsable du décodage de l'ARN afin que le ribosome sache quels acides aminés intégrer dans la protéine.

Les tétracyclines interfèrent dans la première étape de ce processus, à savoir la liaison de l'ARNt au ribosome. L'ARN ne peut donc pas être lu et aucun acide aminé ne peut être ajouté à la chaîne protéique. Comme aucune protéine n'est formée, la bactérie ne peut pas se multiplier. Il en résulte un effet bactériostatique.

Les aminoglycosides se lient à un récepteur différent de la sous-unité et permettent à l'ARNt de se lier mais d'être mal lu. Les mauvais acides aminés sont alors ajoutés à la chaîne protéique. Les protéines mal assemblées s'intègrent notamment dans la paroi cellulaire, ce qui peut entraîner une perturbation de la perméabilité et finalement la lyse de la bactérie. Cela explique pourquoi les aminoglycosides sont bactéricides, contrairement à d'autres inhibiteurs de la synthèse des protéines.

Lipophilie et constante de dissociation

Il a déjà été décrit dans l'introduction que la lipophilie et le pKa sont importants pour le passage des membranes. Pour les antibiotiques dont il est question ici, cela est très important car ils doivent traverser la membrane cellulaire pour atteindre le ribosome.

Les tétracyclines ont une lipophilie modérée en association et un grand volume de distribution. L'absorption par le tractus gastro-intestinal est raisonnable, mais les tétracyclines sont des agents chélateurs qui se lient aux aliments. Par conséquent, la présence d'aliments dans le tractus gastro-intestinal affecte négativement l'absorption. En raison du grand volume de distribution, les concentrations tissulaires tendent à être plus élevées que les concentrations plasmatiques. Les tétracyclines atteignent des concentrations particulièrement bonnes dans les poumons et la mamelle, mais des concentrations efficaces sont rarement atteintes dans le liquide céphalo-rachidien en raison de leur lipophilie modérée.

La doxycycline a une lipophilie plus élevée que les autres tétracyclines, ce qui permet une meilleure absorption par le tractus gastro-intestinal et des concentrations plus élevées dans les tissus. Les aminoglycosides ont une faible lipophilie et un faible volume de distribution. Cela signifie que la biodisponibilité orale est faible et que les aminoglycosides administrés par voie orale sont particulièrement efficaces dans l'intestin. Après administration parentérale, la distribution est principalement déterminée par la liaison aux protéines plasmatiques ; les antibiotiques liés aux protéines plasmatiques ne quittent pas les vaisseaux sanguins et sont donc inefficaces. Comme les aminosides se lient peu aux protéines plasmatiques, ils atteignent des concentrations efficaces dans les liquides péricardiques, synoviaux, pleuraux, périlymphatiques et péritonéaux après une administration parentérale. La diffusion dans les articulations s'améliore lorsqu'elles sont enflammées, car le pH des articulations diminue alors et le pKa élevé des aminoglycosides entraîne un piégeage des ions. Les aminoglycosides, comme les tétracyclines, n'atteignent pas le liquide céphalo-rachidien à des concentrations suffisamment élevées pour être efficaces.

Pour les tétracyclines, le passage à travers les membranes cellulaires se fait par diffusion, mais les aminoglycosides sont activement pompés dans la cellule par les bactéries gram négatives via un processus dépendant de l'oxygène. Cela explique pourquoi ces antibiotiques sont inefficaces dans des conditions anaérobies et chez les bactéries anaérobies (facultatives). En outre, les aminoglycosides sont moins efficaces dans un environnement contenant beaucoup de débris purulents et des valeurs de pH basses, comme cela peut se produire en cas de lésions tissulaires. En effet, les débris contiennent de nombreuses protéines qui peuvent se lier aux aminoglycosides, les rendant incapables de passer la membrane cellulaire des bactéries et donc inefficaces. Bien que le drainage soit souvent effectué pour d'autres raisons, il peut contribuer à améliorer l'efficacité des antibiotiques en cas d'inflammation purulente.

Effet dépendant de la concentration ou du temps

Les aminoglycosides ont une efficacité dépendante de la concentration et un effet postantibiotique prolongé. Il est donc important d'administrer une dose suffisamment élevée au site de l'infection, mais l'effet postantibiotique prolongé ne nécessite pas des concentrations continues supérieures à la CMI. En outre, l'administration répétée d'aminoglycosides en l'espace d'une journée est un facteur de risque important pour l'apparition d'une néphrotoxicité. Les aminoglycosides sont excrétés par voie rénale et s'accumulent dans les cellules des tubules, où ils peuvent provoquer une toxicité. L'accumulation, et donc la toxicité, dépendent particulièrement de la durée de l'exposition et sont minimes lorsque les concentrations maximales sont faibles. La combinaison de ces deux facteurs fait que les aminosides sont de plus en plus souvent administrés une seule fois par jour.

L'accumulation rénale est également à l'origine de la longue période de sevrage qui doit être observée après l'utilisation d'aminoglycosides. Les tétracyclines n'ont pas d'action spécifique liée à la concentration ou au temps. La concentration et la durée d'exposition sont toutes deux importantes.

Combinaison d'antibiotiques

Dans certaines situations, il peut être judicieux de combiner des antibiotiques, par exemple pour élargir le spectre. Cependant, les inhibiteurs de la synthèse des protéines ne peuvent pas être combinés avec des β-lactamines, telles que les pénicillines. En effet, l'efficacité des β-lactamines dépend du partage des bactéries, ce qui n'est pas le cas après l'administration d'inhibiteurs de la synthèse des protéines. Les aminoglycosides constituent toutefois une exception à cette règle. L'utilisation de β-lactamines rend la paroi plus perméable aux aminoglycosides. De plus, les aminoglycosides, qui sont les seuls à faire partie du groupe des inhibiteurs de la synthèse des protéines, sont bactéricides. Cette combinaison peut conduire à un effet synergique contre les Streptocoques spp, les Entérocoques spp, les Pseudomonas spp et d'autres bactéries gram négatives.

Résistance

En raison de l'utilisation généralisée des tétracyclines, la résistance est présente chez les bovins, les porcs et les volailles. Il existe plusieurs mécanismes par lesquels la résistance aux tétracyclines peut se développer :

1. Modification ou protection du point de ciblage sur le ribosome
2. Diminution de la concentration intracellulaire de l'antibiotique
   1. Ceci peut être réalisé par des pompes d'efflux ; ces pompes dépendantes de l'énergie échangent un proton contre un complexe de tétracycline avec un cation.
   2. Il peut également y avoir une diminution de la production de la porine OmpF. Il s'agit de la structure par laquelle les tétracyclines traversent la membrane externe de la bactérie.
   3. Inactivation enzymatique des antibiotiques (en particulier chez les entérobactéries)

La mutation du ribosome et l'utilisation de pompes d'efflux sont les principaux mécanismes. La résistance croisée est la règle au sein de ce groupe d'antibiotiques ; la résistance à un antibiotique de ce groupe entraîne également une résistance à d'autres tétracyclines. La résistance aux aminoglycosides existe également dans la pratique. La résistance aux aminoglycosides est principalement obtenue par inactivation enzymatique de l'antibiotique, mais les autres mécanismes de résistance mentionnés ci-dessus pour les tétracyclines sont également connus pour les aminoglycosides. La résistance croisée avec les aminoglycosides est très imprévisible ; dans de nombreux cas, les bactéries sont encore sensibles à un autre aminoglycoside, mais cela doit être testé au préalable.

Macrolides, Lincosamides, Pleuromutilines et Phénicols

Pharmacodynamie

Les antibiotiques des groupes des macrolides, des lincosamides, des pleuromutilines et des phénicolés se lient de manière réversible à la sous-unité 50S du ribosome. La sous-unité 50S est la sous-unité principale et est responsable de l'assemblage des différents acides aminés pour former une chaîne unique (peptide). Ce processus dépend en particulier de l'enzyme peptidyltransférase.

Les lincosamides, les pleuromutilines et les phénicolés inhibent l'action de l'enzyme peptidyltransférase susmentionnée. Par conséquent, les acides aminés ne sont pas réunis en une seule chaîne (peptide) avant de quitter le ribosome. Les macrolides ont un mécanisme d'action légèrement différent : ils provoquent la libération de la chaîne protéique formée avant qu'elle ne soit achevée. Ainsi, en présence de macrolides, seules des chaînes protéiques courtes et incomplètes sont formées, alors qu'en présence d'un antibiotique de l'un des autres groupes, aucune chaîne protéique n'est formée.

Ces antibiotiques sont généralement classés comme bactériostatiques. Dans certains cas, cependant, l'effet est bactéricide. Cela dépend de la concentration de l'antibiotique, de la période pendant laquelle la concentration dépasse la CMI, de la souche bactérienne traitée et de la quantité de bactéries. Un effet bactéricidea été démontré pour le florfénicol contre le Actinobacillus pleuropneumoniae et Pasteurella multocidalorsque la concentration de florfénicol était supérieure à la CMI pendant 12 heures.

Outre leur effet antibactérien bactériostatique, les macrolides et les lincosamides sont aussi parfois qualifiés de médicaments vétérinaires immunomodulateurs. Ces antibiotiques ont plusieurs effets sur l'évolution d'une infection ; ils agissent à la fois sur les bactéries et sur l'interaction entre les bactéries et l'hôte, ainsi que sur le système immunitaire de l'hôte. Toutefois, ces effets ne sont obtenus que par les macrolides qui possèdent un cycle lactone à 14 ou 15 chaînons. Parmi ceux-ci, seule l'érythromycine est utilisée en médecine vétérinaire. De plus, pour obtenir cet effet, ces antibiotiques doivent être administrés à faible concentration sur une longue période, ce qui ne rentre pas dans le cadre d'une utilisation responsable des antibiotiques.

En outre, des études ont montré que la tilmicosine est également efficace dans les infections par le SDRP. Des études in vitro décrivent une diminution de la concentration du virus dans les lignées cellulaires, tandis que des études in vivo montrent une diminution de la mortalité, du nombre de lésions pulmonaires et des titres de virus dans les poumons et le sérum. Cet effet peut s'expliquer par l'accumulation de tilmicosine dans les macrophages, où elle empêche la réplication du virus.

Lipophilie et constante de dissociation

Le passage membranaire est très important pour ce groupe d'antibiotiques, car le point d'action (ribosome) se trouve à l'intérieur de la bactérie. Comme décrit précédemment, la lipophilie et le pKa sont importants à cet égard. Les antibiotiques qui se lient à la sous-unité 50S du ribosome ont une lipophilie modérée à élevée et un pKa élevé. Cette bonne lipophilie leur permet de franchir les membranes biologiques, y compris la membrane cellulaire. En raison du pKa élevé de ces antibiotiques, le piégeage des ions se produit dans les organes dont le pH est inférieur au pH plasmatique (poumons, mamelles, entre autres). Le piégeage des ions se produira également dans les tissus enflammés, car là aussi le pH du tissu est inférieur au pH du plasma.

En raison du grand volume de distribution de ces antibiotiques, des concentrations plus élevées que les concentrations sériques sont souvent atteintes dans les tissus. La biodisponibilité est bonne après administration orale et parentérale. La tulathromycine est un macrolide semi-synthétique dont la pharmacocinétique est spécifique. Des études ont montré qu'après administration intraveineuse ou intramusculaire, cet antibiotique atteint une concentration élevée et homogène dans les poumons des porcs, qui se maintient également pendant une longue période. La tulathromcyine présente également des propriétés pharmacocinétiques similaires chez d'autres espèces animales telles que les bovins, les chevaux et les chèvres.

Effet dépendant de la concentration ou du temps

Les macrolides, les lincosamides, les pleuromutilines et les phénicolés sont des antibiotiques à action prolongée. Il est donc important d'atteindre des concentrations au site de l'infection qui soient au moins aussi élevées que la CMI pendant une période suffisamment longue. L'administration continue est donc également préférable à l'administration pulsée.

Combinaison d'antibiotiques

Il n'est pas recommandé de combiner les antibiotiques de ce groupe avec les β-lactamines. Bien que l'effet de ce groupe d'antibiotiques soit décrit comme étant à la fois bactériostatique et bactéricide, l'effet sera certainement bactériostatique pendant une partie du temps. La croissance des bactéries est alors inhibée, ce qui fait que les β-lactamines perdent leur efficacité, car elles ne sont efficaces que contre les bactéries qui se divisent.

Il convient également d'être prudent lors de la combinaison de différents antibiotiques de ce groupe. Les macrolides, les lincosamides, les pleuromutilines et les phénicolés doivent pouvoir se lier à la sous-unité 50S pour être efficaces. Les sites de liaison des macrolides, des lincosamides et des phénicolés se chevauchent partiellement. Il n'est donc pas recommandé de combiner ces antibiotiques entre eux.

Toutefois, une combinaison avec des tétracyclines ou des aminoglycosides est possible, car ils se lient à l'autre sous-unité du ribosome.

Enfin, lors de l'association de ces antibiotiques, il faut tenir compte du fait qu'ils inhibent le système enzymatique CYP-450 (cytochrome P450) dans le foie. L'inhibition de ces enzymes par les antibiotiques entraîne un retard dans le métabolisme de l'antibiotique lui-même, ainsi que d'autres médicaments vétérinaires (fluoroquinolones, ionophores). Un surdosage relatif peut alors survenir.

Résistance

La résistance aux macrolides, aux pleuromutilines et aux lincosamides chez les bactéries gram-négatives est généralement basée sur une réduction de la perméabilité de la membrane cellulaire. Chez les bactéries gram-positives, la résistance à ces antibiotiques est souvent due à une altération du point de ciblage, à un efflux actif des antibiotiques et à une inactivation enzymatique des antibiotiques. Ces mécanismes de résistance se retrouvent également, dans une moindre mesure, chez les bactéries gram-négatives.

Lorsque la résistance est causée par une modification du point de ciblage, une résistance croisée se produit souvent entre les macrolides, les lincosamides et la streptogramine B. Cela s'explique par le chevauchement des sites de liaison de ces antibiotiques. Ce mécanisme de résistance est également connu sous le nom de résistance MLSB. La résistance aux phénicolés repose dans la plupart des cas sur l'inactivation enzymatique de l'antibiotique. Cependant, des systèmes d'efflux sont également connus. Chez les bactéries gram-négatives, on trouve aussi parfois une perméabilité réduite ou un transporteur efficace contre plusieurs antibiotiques (bactéries multirésistantes).

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